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Sektion 1: Experimenteller Schlaganfall

Abbildung: Schlaganfallentwicklung
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Die Mechanismen, die nach einem ischämischen Schlaganfall der Entstehung von Gefäßthromben in der zerebralen Mikrozirkulation zugrunde liegen und so zum Infarktwachstum beitragen, waren bisher weitgehend unbekannt. Wir konnten kürzlich zeigen, dass dabei dem durch Blutgerinnungsfaktor XII (FXII) initiierten intrinsischen Blutgerinnungssystem eine zentrale Rolle zukommt:
FXII defiziente Mäuse sind vor Schlaganfällen (transientes Fadenokklussionsmodell der A. cerebri media) geschützt, haben jedoch kein erhöhtes Blutungsrisiko.
(Kleinschnitz et al., J Exp Med, 2006,).

Dadurch wird auch die bisherige These widerlegt, dass Thrombenbildung und Blutstillung mechanistisch strikt aneinander gekoppelt sind. Die Blockade von FXII eröffnet somit die Perspektive einer blutungsrisikoarmen Antikoagulation. Derzeit arbeiten wir an der Entwicklung von FXII-Inhibitoren für die spätere klinische Anwendung (Hagedorn et al., Circulation, 2010).

Neben plasmatischen Gerinnungsfaktoren ist die Adhäsion/Aggregation von Blutplättchen am Endothel für die Thrombenbildung nach Schlaganfällen bedeutsam.(Übersicht in: Stoll et al., Blood, 2008). Wir konnten nachweisen, dass die Unterbrechung der frühen Blutplättchenadhäsion über den Thrombozytenrezeptor GPIbα die neurologischen Ausfälle bei Mäusen nach Schlaganfällen stark abschwächt, ohne dabei die Rate intrakranieller Blutungen zu erhöhen (Kleinschnitz et al., Circulation, 2007; Kleinschnitz et al., Blood 2009). Ähnliche Beobachtungen wurden nach Blockade wichtiger Kalzium-abhängiger Signalwege in Thrombozyten (sog. store-operated calcium entry [SOCE]) gemacht
(Varga-Szabo et al., J Exp Med, 2008;
Braun et al., Blood, 2008).
Die Arbeiten sind in enger Zusammenarbeit mit
Prof. Dr. B. Nieswandt, Rudolf-Virchow-Zentrum Würzburg und
Lehrstuhl für Experimentelle Biomedizin 
entstanden und sollen langfristig in klinische Anwendung gebracht werden.

FXII ist nicht nur Ausgangspunkt der intrinsischen Gerinnung, sondern fördert auch die Bildung des proinflammatorischen Mediators Bradykinin durch Aktivierung des sog. Kallikrein/Kinin-Systems.
Ein 2. Schwerpunkt dieser Sektion liegt daher auf Untersuchungen zur Rolle des Kallikrein/Kinin-Systems bei der Regulation der Blut-Hirn-Schranke (BHS) und Hirnödementstehung nach fokaler zerebraler Ischämie. Überraschenderweise konnten wir in Kooperation mit
Prof. Dr. T. Renné, Karolinska Institut, Stockholm, Schweden sowie
Prof. Dr. M. Bader, Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin, Berlin-Buch
belegen, dass Tiere, denen der Bradykinin 1 Rezeptor (B1R) fehlt, nahezu keinerlei postischämisches Hirnödem und weniger lokale Entzündung nach Schlaganfällen entwickeln (Austinat et al., Stroke, 2008). Ähnliche Beobachtungen wurden in Kooperation mit Frau Prof. Dr. A.-L. Sirén, Abteilung für Experimentelle Neurochirurgie, Universität Würzburg (link), im Modell des Schädel-Hirn-Traumas gemacht (Raslan et al., JCBFM, 2010).
Die dabei zugrunde liegenden molekularen Mechanismen werden derzeit von uns weiter analysiert und auf andere Erkrankungsmodelle (Schädel-Hirn-Trauma, entzündliche Modelle, Nerventrauma) übertragen.

Ein weiterer Fokus ist auf die funktionelle Bedeutung adaptiver und angeborener Immunantworten nach zerebraler Ischämie gerichtet.
Beispielsweise konnten wir in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. H. Wiendl, Neurologische Universitätsklinik Münster, (link) zeigen, dass T Zell defiziente Mäuse signifikant kleinere Schlaganfälle nach Verschluss der A. cerebri media entwickeln. Dabei scheint das adaptive Immunsystem eine untergeordnete Rolle zu spielen (Kleinschnitz et al., Blood, 2010). Diese Arbeiten werden derzeit auf weitere spezifische T Zell Subpopulationen ausgedehnt und schließen auch Komponenten der angeborenen Immunantwort mit ein.

Schließlich wird in dieser Sektion noch der funktionellen Bedeutung neurotropher Faktoren (z. B. BDNF, CNTF) und Radikal-bildender Enzyme (v. a. NADPH-Oxidasen) für die Vermittlung neuroprotektiver Effekte nach fokaler zerebraler Ischämie nachgegangen.
Dies geschieht in Kooperation mit
Prof. Dr. M. Sendtner, Institut für Klinische Neurobiologie der Universität Würzburg,
Prof. Dr. H. Schmidt, CARIM, Maastricht, Niederlande sowie
Prof. Dr. N. Weissmann, Justus-Liebig-University Giessen.

Gefördert werden die o. g. Arbeiten durch die DFG im Rahmen des SFB 688 A13 und B1, Einzelantragsverfahren sowie durch die Wilhelm-Sander-Stiftung.